【Nat. Chem.】湖南大学冯见君教授团队：由双环丁烷集群式合成1,2,4-三取代、间位和邻位取代苯环的饱和生物电子等排体

背景：苯环是药物设计的常用砌块，但过多引入会导致水溶性低、代谢稳定性差等成药性挑战。因此，开发苯环的饱和生物电子等排体（如三维刚性笼状骨架）以提升药物性质成为重要研究方向，其中1,2,4-三取代苯环的等排体尤其缺乏。研究目的：湖南大学冯见君教授团队旨在开发一种高效合成方法，构建硫杂双环[3.1.1]庚烷（thia-BCHep）骨架，作为1,2,4-三取代、间位和邻位取代苯环的饱和生物电子等排体，并验证其理化性质与生物活性。结论：该研究通过路易斯酸催化双环丁烷与巯基乙醛二聚体的[3+3]环加成反应，以100%原子经济性和高对映选择性集群式合成了thia-BCHep及其衍生物。通过出口矢量分析、药代动力学和生物活性评价，证实该骨架能有效模拟苯环结构，并通过调控硫氧化态和手性中心显著改善水溶性、亲脂性和代谢稳定性，部分类似物的抗炎或抗肿瘤活性优于母体药物，且安全性良好，为药物设计提供了新型三维骨架。