JCI | 破解PARP抑制剂耐药谜题，揭示肿瘤与微环境空间互作机制及治疗新靶点

背景：PARP抑制剂（PARPi）是治疗同源重组缺陷卵巢癌等的里程碑疗法，但面临高耐药率挑战，传统研究多聚焦于癌细胞内在机制，而肿瘤微环境在耐药中的作用缺乏直接临床证据。研究目的：利用新辅助尼拉帕利单药临床试验获取的配对肿瘤样本，结合高维空间成像技术，揭示PARPi耐药过程中肿瘤细胞与微环境的空间互作机制。结论：研究发现耐药肿瘤中，存活肿瘤细胞通过持续干扰素（IFN）信号诱导巨噬细胞高表达骨桥蛋白（SPP1），形成免疫抑制性细胞邻域网络，驱动耐药；基线SPP1+细胞密度可预测PARPi疗效，而SPP1中和抗体在临床前模型中能逆转耐药，为克服耐药提供了新靶点和转化路径。