Cell Death & Differ | 上海交通大学张元亮等团队揭示SETD2缺失致造血干细胞分化紊乱，产生异常炎症细胞远程驱动骨髓增生异常

背景：组蛋白甲基转移酶SETD2在造血系统恶性肿瘤中反复突变，其缺失会导致小鼠造血干细胞自我更新能力受损并诱发骨髓增生异常综合征样病变，但具体致癌机制尚不明确。研究目的：探究Setd2缺失如何影响造血干细胞分化及其在骨髓增生异常综合征发病中的作用。结论：Setd2缺失破坏造血干细胞谱系分化保真度，促使其向红系分化并过度启动巨噬细胞生成，产生具有自我更新能力的炎症性胚胎来源库普弗细胞样细胞；这些细胞通过诱导系统性炎症远程扰乱骨髓造血，清除巨噬细胞可缓解症状；机制上，Setd2缺失通过改变DNA甲基化和染色质可及性激活Irf8，表明长寿命炎症细胞可补偿造血干细胞自我更新缺陷，驱动恶性转化，为理解造血系统恶性肿瘤提供了新视角。