Sci Adv | 为何止咳药会让人“食之无味”？南昌大学张进团队看清关键靶点结构，发现老药“钥匙”开错了“锁”

背景：难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）是一种影响全球近10%人口的疾病，目前治疗方法有限且常伴有味觉障碍等副作用。P2X3受体及其与P2X2形成的异源多聚体是咳嗽反射的关键介质，但第一代拮抗剂因对味觉通路中P2X2/3的脱靶抑制导致应用受限。研究目的：南昌大学张进团队旨在解析人源P2X2/3异源多聚体的高分辨率结构，阐明其化学计量比、不对称孔道特征及配体选择性机制，以理解药物副作用根源并指导新一代镇咳药设计。结论：该研究首次报道了人源P2X2/3在多种配体结合状态下的冷冻电镜结构，明确了其化学计量比为1:2，揭示了不对称孔道及异源多聚体特异性构象重排。研究发现，第一代拮抗剂吉法匹新特通过保守界面变构口袋结合，导致靶点选择性差及味觉副作用；而新一代拮抗剂坎利匹新特利用P2X3亚基特有的前庭位点，实现了超过10,000倍的选择性，为设计高效低副作用的P2X调节剂提供了结构基础。