Cell Death Differ | 李开龙团队揭示CABLES1表观调控介导的肿瘤放疗抵抗新机制

该研究通过piggyBac转座子高通量功能筛选，发现CABLES1是驱动肿瘤放疗抵抗的关键基因。临床分析显示，CABLES1在复发肿瘤中高表达，并与放疗患者不良预后正相关。机制上，电离辐射通过增强METTL14介导的m⁶A修饰，被YTHDF1识别后促进CABLES1翻译；上调的CABLES1蛋白与XRCC6/XRCC5结合，增强DNA-PK全酶招募及NHEJ修复效率，导致放疗抵抗。研究还利用AlphaFold2筛选出茶黄素-3,3’-双没食子酸酯（TF-3），能特异性结合CABLES1并破坏其与XRCC6的相互作用，在体外和裸鼠模型中显著增敏放疗且毒性低。结论：该研究系统阐明了m⁶A-YTHDF1-CABLES1轴调控NHEJ修复驱动放疗抵抗的机制，为临床提供了新靶点（CABLES1）和候选药物（TF-3），具有重要基础与转化意义。