NSMB | 徐华强/赵丽华团队揭示PTH1R与β-arrestin核心结合的结构基础，为G蛋白偏向性药物设计提供新框架

本文报道了徐华强/赵丽华研究团队在Nature Structural & Molecular Biology上发表的研究成果。背景：甲状旁腺激素受体1（PTH1R）是B类GPCR家族成员，在骨代谢和钙磷稳态中起关键作用，是骨质疏松症的重要治疗靶点。然而，PTH1R与β-arrestin相互作用的结构基础长期缺乏解析。研究目的：通过解析PTH1R与β-arrestin核心结合状态的高分辨率冷冻电镜结构，揭示偏向性信号转导的结构机制，为G蛋白偏向性药物设计提供理论框架。结论：研究成功解析了PTH1R–βarr1复合物的两种构象状态（3.07 Å和3.20 Å），发现β-arrestin采用核心结合模式，其指环深入受体跨膜核心。结构比较显示PTH1R在结合β-arrestin时呈现“胞外收缩—胞内扩张”的别构耦联机制。基于此，研究团队提出了G蛋白偏向性设计策略，通过配体N端引入大位阻修饰（如Ac-LA-PTH）有效削弱β-arrestin结合同时保留Gs/cAMP信号活性。体内实验显示，在骨质疏松小鼠模型中，偏向性激动剂Ac-LA-PTH相比非偏向性激动剂LA-PTH在多个骨参数上呈现改善趋势。研究还发现受体C端磷酸化尾巴在调控复合物构象动态性中发挥关键作用。这项研究为理解B类GPCR偏向性信号转导的分子机制提供了新结构基础，为开发高选择性GPCR靶向药物提供了设计思路。