Selective N‑Methyl Pyrazole Condensation

本文介绍了Toste、Dalton及其同事提出的乌托邦点贝叶斯优化（UPBO）方法，用于优化具有挑战性的合成过程。研究重点是通过UPBO开发选择性反应条件，以形成N1-和N2-甲基-3-芳基吡唑产物异构体。这些N-甲基芳基吡唑在药物候选分子中广泛存在。该方法能够探索广泛的化学空间，并克服了传统酸催化缩合反应的固有偏见。密度泛函理论（DFT）计算表明，选择性由N1和N2中间体的相对比例决定，而非产物本身。N2半缩醛中间体在热力学上更有利，并且在某些条件下可逆转化为N1产物。因此，通过实施碱性、低温优化条件，可以获得所需的N1-或N2-甲基吡唑产物。