1,4-Selective Addition of Lithioacetonitrile

本文介绍了由Daiichi-Sankyo开发的mirogabalin原始合成路线。研究背景包括使用Hofmann重排作为一种经济有效的单碳降解方法。研究目的是通过1,4-选择性加成构建季碳中心，并探讨了多种丙二酸型衍生物作为软碳亲核试剂的效果。研究发现，锂代乙腈在特定条件下能高效生成，且不发生副反应或二聚化。通过使用廉价的n-BuLi和MeCN，成功实现了对化合物3的1,4-选择性加成，具有良好的收率和立体选择性。然而，在酸性和碱性条件下，分别出现了烯烃部分受损和过度水解的问题。最终，通过Radziszewskii反应在温和条件下实现了腈的高效水合。该方法通过锂代乙腈对亚烷基丙二酸酯的立体和1,4-选择性加成引入双碳单元，为GABA衍生物的逆合成提供了新思路。