Direct Asymmetric Reductive Amination

本文介绍了默克研究人员开发的一种钌催化的不对称直接还原胺化方法，用于从β-酮酰胺制备未保护的β-氨基酰胺。该方法能够直接从β-酮酰胺（1）以完全的立体控制设置手性胺中心（2）。研究发现，酸的加入对反应活性和对映选择性至关重要，最终选择水杨酸作为最佳添加剂，因为它抑制了副产物4的生成，并将2的产率提高到75%。进一步研究发现，加入水杨酸铵（NH4SA）可以完全消除副产物4，使产率达到96%，且对映选择性近乎完美（99.5% ee）。此外，水杨酸铵在反应中扮演双重角色，不仅推动平衡向3的方向移动，还抑制二聚体的形成或分解二聚体，释放产物2和3以进行氢化。这种原子经济和步骤经济的方法具有广泛的底物范围，并已用于以91%的产率和前所未有的不对称诱导水平生产西他列汀。