Adv Sci | 韩泽广/王兰团队揭示Arid1a缺失加速马兜铃酸诱导肝癌发生

本研究背景聚焦于SWI/SNF染色质重塑复合物亚基ARID1A在人类癌症中的高频突变现象，特别是在肝硬化与肝癌组织中的正向选择作用。研究目的旨在探究Arid1a缺失如何协同环境致癌物马兜铃酸（AA）驱动肝癌发生机制。通过肝脏特异性Arid1a缺失小鼠模型，发现马兜铃酸显著加速肝癌发生，伴随肝内Ctnnb1基因突变频率升高和核苷酸切除修复（NER）功能缺陷。机制上，Arid1a缺失通过降低NER基因启动子染色质可及性抑制DNA修复，同时通过增强Nqo1表达促进马兜铃酸代谢活化，形成DNA加合物累积。结论表明Arid1a缺失与马兜铃酸暴露构成“双重打击”模型，协同诱导Ctnnb1突变及肝脏微环境改变，而β-catenin/CBP抑制剂可有效抑制肿瘤发生，为ARID1A缺陷个体的肝癌防治提供新策略。