Nat Commun丨蒋轶/郭栋/徐华强合作破解水盐平衡调控密码
BioArt
2025-11-08 17:00
文章摘要
本研究聚焦于调控水盐平衡的关键靶点血管加压素V2受体(V2R),针对现有临床拮抗药物托伐普坦和考尼伐普坦存在的肝毒性风险及靶向选择性不足等问题,通过冷冻电镜技术解析了V2R与这两种拮抗剂的高分辨率复合物结构。研究发现托伐普坦采用"深度插入"模式与V2R结合,而考尼伐普坦则以"浅层结合"方式相互作用,特别是其联苯基团与ECL1结构域形成关键π-π相互作用。研究进一步揭示了依赖TM7螺旋构象的拮抗机制:拮抗剂通过占据正构结合口袋,阻止TM7发生激活所需的构象变化。该成果为开发更安全高效的新一代V2R靶向药物提供了关键结构基础,对治疗水盐平衡紊乱疾病具有重要意义。
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