Cell | 雷鸣团队建立基于自抑制调控的激酶变构激动剂的理性发现策略

背景：蛋白激酶是药物研发的重要靶点，但传统药物开发主要集中于抑制激酶活性，而在心血管等疾病中，激酶活性不足的问题需要安全有效的激活策略。研究目的：针对激酶激动剂开发效率低下的挑战，牛津大学雷鸣团队提出基于自抑制调控的理性发现策略，以PAK1为模型，探索靶向其自抑制机制的小分子激动剂。结论：研究成功定位了PAK1的关键变构位点，开发出选择性激活剂PAK1-A1，通过打破自抑制相互作用稳定活化状态，在细胞和动物模型中验证了其治疗心肌肥厚的潜力，为激酶激动剂的理性设计提供了新范式。