Cell | 曹灿/薛天/陈贺团队开发出可以摆脱中缝背核负反馈抑制的快速抗抑郁药物

本研究针对传统抗抑郁药物起效缓慢的问题，提出基于5-HT1A受体信号通路选择性的快速抗抑郁新策略。研究团队通过结构药理学分析发现，中缝背核5-HT1A自受体与海马体/前额叶皮层5-HT1A异源受体虽为同一蛋白，但分别偶联Gi3和GoA蛋白亚型。基于此机制，团队以吲哚洛尔为分子骨架设计出候选化合物TMU4142，该化合物具有GoA选择性激活和弱Gi3激活特性。实验证明TMU4142在抑郁小鼠模型中能快速逆转抑郁样行为，1小时即可起效，且不激活中缝背核自受体负反馈机制。该研究为开发新一代快速抗抑郁药物提供了创新路径。