Nature | 别构调控配体改变GPCR对G蛋白选择性的分子机制

本文围绕GPCR受体的偏向性信号转导机制展开研究。背景方面，GPCR作为重要药物靶点，其配体引发的功能选择性信号传导机制尚不明确，制约了靶向药物开发。研究目的旨在探索小分子别构调节剂改变GPCR对G蛋白亚型选择性的分子基础。通过以神经降压素受体NTSR1为模型，发现SBI-553通过诱导G蛋白C末端构象变化，特异性抑制Gq/11通路而激活β-arrestins。研究人员进一步设计出具有不同G蛋白选择性的SBI-553类似物，并在动物实验中验证了结构修饰导致的信号偏向性与生理功能变化的关联性。结论表明，靶向GPCR-信号转导蛋白界面的小分子可通过调控G蛋白结合构象实现信号通路特异性调控，为偏向性药物设计提供了新策略。