J. Med. Chem. | 基于靶点的药物发现，我们走对路了吗？

本文通过系统性回顾约32000篇文献和专利，评估了基于靶点的药物发现方法的实际效率。背景：该方法主导药物研发数十年，但药物研发生产力持续下降，存在“反摩尔定律”现象。研究目的：旨在通过分析已批准药物的发现起源、评估“靶向”药物的治疗效果是否可归因于单一靶点、以及检验高亲和力结合与治疗效果的相关性，来回答基于靶点的药物发现是否高效合理。结论：数据显示，仅9.4%的已批准小分子药物通过基于靶点的筛选发现；即使这些药物，其疗效也依赖于多种脱靶机制；高亲和力结合靶点虽与疗效相关，但并非充分条件。文章指出，还原论的基于靶点的药物发现方法效率低下，可能是导致药物研发生产力危机的原因之一，并建议优先采用更高层级的表型观察（如结合AI/ML工具）来提升效率。