【2026面上项目申请书】HRD1调控TRAIL外泌体分选重塑肺转移前微环境的机制研究

背景：肿瘤远处转移是致死主因，肺是常见靶器官。转移前微环境理论指出，原发灶可通过外泌体等因子远程改造肺部免疫生态，使其利于转移。2025年Cell研究提示，代谢应激激活E3泛素连接酶HRD1，催化TRAIL发生K63链泛素化并装载入外泌体，这些外泌体到达肺后可重塑巨噬细胞并触发NK细胞耗竭，建立免疫抑制性PMN促进肺转移。研究目的：本项目旨在系统阐明“HRD1-K63Ub-ESCRT-ExoTRAIL”轴在肺PMN形成中的临床相关性、分子编码规则与可干预窗口。具体包括：1）确证该轴与肺转移风险及肺PMN免疫景观的临床关联；2）解析TRAIL K63泛素化的位点与ESCRT读取机制；3）验证靶向该轴（如HRD1抑制剂）联合抗TIGIT策略预防肺转移的有效性与最佳窗口。结论：预期成果将为肺转移的“源头阻断”提供可转化的靶点、生物标志物组合及预防策略，具有重要理论贡献和转化价值。