【2026青年C标书修改稿】GRAMD1A调控STIM1-SOCE轴介导肠道T细胞重塑脂质代谢稳态的机制研究

背景：肥胖及其相关代谢性疾病是全球性公共卫生负担。肠道免疫系统，尤其是CD4⁺ T细胞，通过调控上皮屏障与营养吸收参与能量稳态。最新研究表明，TCR激活可诱导质膜“可及性胆固醇”动态并招募胆固醇转运蛋白GRAMD1A，进而限制TCR纳米簇与钙信号输出，并通过影响肠道Th17/IL-22轴调节膳食脂质吸收与肥胖表型。然而，GRAMD1A介导的胆固醇重分布如何在分子层面耦联至STIM1-Orai1介导的SOCE（钙库操纵性钙内流）仍存在关键“黑箱”。研究目的：本项目旨在阐明GRAMD1A在ER-PM膜接触位点通过调控局部胆固醇与膜脂微环境，并以特定结构域-界面方式影响STIM1构象转变/聚集与Orai1耦联，从而设定T细胞钙信号阈值与IL-22功能输出的分子机制。研究将结合超分辨显微成像、单细胞/单分子尺度定量、膜片钳钙电生理、CRISPR基因编辑与T细胞特异性Gramd1a条件敲除模型，从临床关联、纳米尺度机制和体内外治疗潜力三个层面展开验证。结论：预期成果将首次给出“胆固醇可及性—SOCE阈值—IL-22输出”的定量框架，阐明免疫细胞信号整合的脂质门控机制，并为代谢性疾病提供可转化的肠道免疫干预新靶点GRAMD1A-STIM1接口。