ACS Nano | 厦大团队构建链内二硫键调控相分离肽RNA胞质递送系统

背景：mRNA药物在疫苗、基因编辑和肿瘤治疗中潜力巨大，但其临床转化面临递送效率低、胞质释放受限等挑战。现有脂质纳米粒（LNP）系统存在生物安全性不足、内体逃逸效率低等问题，而基于相分离肽的递送系统又常依赖复杂的外源化学修饰。研究目的：针对上述问题，本研究旨在开发一种无需外源化学修饰、结构简洁且安全可控的mRNA递送平台。结论：厦门大学团队通过在pH敏感相分离肽HBpep的主链重复基序间引入链内二硫键，构建了具有还原与酸性双响应特性的HBpep-SS4肽凝聚体递送系统。该系统在生理条件下稳定，可高效包裹并保护多种RNA（包括线性、环状、自扩增mRNA及siRNA），并通过胞内谷胱甘肽（GSH）触发还原响应性解体，实现高效胞质释放。机制研究表明，该系统主要经吞噬作用进入细胞，绕开传统内体-溶酶体通路，从而显著提升递送效率。在多种细胞中实现了高效的mRNA递送和基因编辑（如EGFP敲除效率高达86%），且展现出良好的细胞相容性。该研究为构建安全、可控、易规模化的新一代RNA递送平台提供了通用化设计思路。