Adv Sci丨周祥团队开发工程化外泌体，通过协同靶向p53突变和异常剪接抑制卵巢癌进展

背景：卵巢癌是致死率极高的妇科恶性肿瘤，高复发率和化疗耐药是临床治疗难题。TP53基因突变在卵巢癌中极为普遍，尤其在高级别浆液性卵巢癌中高达96%以上。突变型p53（mtp53）不仅丧失抑癌功能，还通过获得致癌功能推动肿瘤进展和治疗抵抗。然而，mtp53是否调控卵巢癌可变剪接及其治疗价值尚不明确。研究目的：本研究旨在揭示mtp53与剪接体核心蛋白SNRPD2协同调控可变剪接驱动卵巢癌进展的分子机制，并开发特异性双靶点工程化外泌体，为卵巢癌精准治疗提供新策略。结论：研究发现SNRPD2是mtp53的特异性结合蛋白，二者协作促进Sm/SMN蛋白复合物组装，调控剪接体功能，通过外显子跳跃事件调控OTUD3等基因的剪接转换，促进促癌型长转录本、抑制抑癌型短转录本。研究团队设计了靶向mtp53突变体和SNRPD2的siRNA，并构建iRGD肽修饰的工程化外泌体进行递送。体内外实验证实该工程外泌体可抑制肿瘤生长，与顺铂联合能增强化疗敏感性，且无明显毒副作用。该研究揭示了mtp53-SNRPD2轴通过可变剪接驱动卵巢癌进展的新机制，并开发了兼具特异性和安全性的双靶向工程化外泌体治疗系统。