Cell | 广州健康院熊晓犁与合作者阐明小分子对副黏病毒聚合酶跨属抑制机制，助力抗相关病毒广谱药物开发

副黏病毒目包含多种重要人类及动物病原体，如尼帕病毒，其高致死率和跨种传播能力被世界卫生组织列为重点关注的新发传染病，但目前缺乏特异性抗病毒药物。本研究整合冷冻电镜结构解析、生化细胞实验和病毒学验证，系统解析了小分子抑制剂ERDRP-0519在麻疹病毒属和亨尼帕病毒属病毒聚合酶中的作用机制。研究目的:揭示ERDRP-0519跨属抑制的分子基础，并结合结构与功能信息进行抑制剂优化。结论:ERDRP-0519通过结合病毒RNA依赖的RNA聚合酶保守口袋抑制病毒RNA合成，但其对尼帕病毒聚合酶诱导更大构象变化导致亲和力较低。基于机制定向优化获得衍生物GL22和G671，显著提升了对尼帕病毒聚合酶的抑制活性。该研究阐明了跨病毒抑制差异的分子基础，为开发针对尼帕病毒等高致病性病毒的聚合酶抑制剂提供了新候选化合物和设计策略，也为广谱抗副黏病毒药物研发奠定了基础。