【前沿进展】Nat Cell Biol | 徐瑞华/鞠怀强团队揭示癌周脂肪介导肿瘤抵抗免疫杀伤的新机制

背景：肿瘤免疫循环的顺畅运行是有效抗肿瘤免疫的基础，但即使对于免疫治疗获益潜力较高的MSI-H型结直肠癌，仍有部分患者无响应，提示存在复杂的耐药机制。肿瘤邻域（如癌周脂肪）在肿瘤恶性进展中扮演积极角色。研究目的：探究癌周脂肪是否通过不同机制抑制肠癌免疫循环的其他环节，特别是其对肿瘤细胞铁死亡抵抗及免疫治疗耐药的影响。结论：研究发现癌周脂肪组织中的脂肪细胞及其前体细胞高表达IDO1/TDO2，形成富含犬尿氨酸的代谢微环境。犬尿氨酸被肿瘤细胞摄取后代谢转化为3-羟基犬尿氨酸，后者通过直接结合NCOA4阻断铁自噬进程，抑制铁蛋白降解，降低细胞内游离亚铁离子浓度，从而增强肿瘤细胞对铁死亡的抵抗能力，导致免疫治疗耐药。靶向IDO1/TDO2联合免疫治疗在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效果，为伴有癌周脂肪浸润或腹膜转移的肿瘤患者提供了新的治疗思路。