Nat Commun | 梁令/林志强合作揭示midnolin-蛋白酶体介导的泛素非依赖性蛋白质降解机制

背景：蛋白质稳态维持依赖蛋白酶体降解，传统观点认为需泛素标记，但部分核蛋白如EGR1存在不依赖泛素的降解通路，其中midnolin是关键衔接蛋白，其具体机制尚不明确。研究目的：北京大学梁令/林志强团队通过冷冻电镜解析midnolin-26S蛋白酶体复合物结构，旨在阐明midnolin介导的泛素非依赖性底物降解的动态机制。结论：研究发现midnolin通过C端α螺旋锚定蛋白酶体RPN1，泛素样结构域结合RPN11，将底物精准递送至蛋白酶体入口；midnolin自身N端区域可进入降解通道实现自我调控；研究揭示了镁离子释放与ATP水解协同驱动底物移位，并提出midnolin“喂食”底物后自我降解的工作模型，为靶向难成药核蛋白的降解技术研发提供了新思路。