最新Nature子刊：开发突变特异性小分子TRAP-1，重新激活p53Y220C转录功能

本文报道了一种新型策略，通过突变特异性小分子TRAP-1重新激活p53Y220C的转录功能。背景方面，p53是最重要的肿瘤抑制因子，其热点突变p53Y220C在每年约12万患者中出现，导致蛋白稳定性下降和功能丧失。研究目的旨在开发一种更强效、机制更直接的p53激活方式，克服传统校正剂和MDM2抑制剂的局限性。结论方面，美国斯坦福大学团队设计的TRAP-1双功能分子通过化学诱导邻近机制，同时结合p53Y220C和转录共激活因子BRD4，形成稳定三元复合物。在BxPC-3细胞中，TRAP-1极强地上调p21等靶基因表达（高达169倍），诱导细胞周期阻滞、衰老和凋亡，并在p53Y220C细胞中表现出7.4-21倍的选择性抗增殖活性。该工作验证了事件驱动的邻近诱导策略在直接激活肿瘤抑制转录因子方面的可行性，为精准癌症治疗提供了全新先导化合物。