Cancer Cell丨RAS-GTP抑制在胆管癌中表现出抗癌活性

本文系统研究了RAS-GTP多选择性抑制剂在KRAS突变型胆管癌中的抗癌活性。背景上，胆管癌是一种侵袭性恶性肿瘤，KRAS是其最常见突变癌基因之一，约25%患者存在突变，且与不良预后相关，但目前缺乏针对该亚群的靶向疗法。研究目的旨在评估RAS(ON)多选择性抑制剂在胆管癌临床前模型及患者中的治疗潜力，并探索耐药机制。结论显示，这类抑制剂在多种细胞来源和患者来源的异种移植模型及免疫完整同种移植模型中均产生强效抗癌反应，两例晚期KRAS G12胆管癌患者接受候选药物达拉索西布治疗后表现出临床活性。抑制RAS-GTP还能增强标准治疗方案（化疗联合免疫治疗）的抗肿瘤效果。研究发现，对抑制剂的耐药主要依赖于驱动RAS信号再激活的机制，如SHP2激活和HRAS/MRAS过表达，而联合抑制SHP2可协同增强疗效并延缓耐药。综上，该研究证实KRAS突变型胆管癌依赖RAS信号，支持RAS-GTP抑制剂的临床评估。