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Nature:哈佛大学、Scripps研究所、GSK、Broad 研究所联合披露 CRBN 一个隐蔽的变构位点与机制

iDRUGS 2026-01-22 21:01
文章摘要
背景:CRBN是沙利度胺及其衍生物的分子靶点,通过其正构位点招募新底物进行泛素化降解,用于治疗多发性骨髓瘤等疾病,但存在底物选择性不足等问题。研究目的:本研究旨在鉴定CRBN的潜在变构位点,并发现能调控其功能的变构配体,以提升治疗选择性和疗效。结论:研究团队在CRBN上发现了一个隐蔽且保守的变构结合位点,可被小分子SB-405483特异性结合。该变构配体能将CRBN构象从开放态向闭合态偏移,与正构配体产生协同作用,并差异化调控新底物的降解效率(如增强CK1α、Wee1的降解,抑制IKZF家族降解)。这一发现为设计新一代分子胶、精准调节底物选择性以及新底物发现提供了全新工具和方向。
Nature:哈佛大学、Scripps研究所、GSK、Broad 研究所联合披露 CRBN 一个隐蔽的变构位点与机制
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