【JMC】四川大学欧阳亮/毛梧宇/张吉发：突破丙烯酰胺局限！烯基芳香杂环作为反应性可调的共价BTK抑制剂弹头

本研究背景聚焦于共价抑制剂设计中的弹头结构局限性，传统丙烯酰胺弹头存在结构多样性不足、代谢稳定性差及反应性难以精准调控等问题。研究目的是通过生物电子等排体策略，开发一类结构新颖、反应性可调的烯基芳香杂环弹头，以突破传统弹头的局限，并应用于布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）共价抑制剂的设计。研究团队设计合成了13种含氮芳香杂环弹头，系统评价其反应性，并将优化弹头整合至伊布替尼骨架，获得系列衍生物。代表性化合物9e表现出强效BTK抑制活性（IC₅₀ = 5.15 nM）、优异的抗增殖效果（Ramos细胞IC₅₀ = 21.04 nM）及高选择性。在Ramos异种移植瘤模型中，9e显示出显著的抗肿瘤活性（30 mg/kg剂量下肿瘤抑制率达87.5%）和良好安全性。结论表明，该研究成功开发了反应性可调的新型共价弹头，为BTK靶向治疗提供了新候选分子，并为共价抑制剂的理性设计开辟了新空间。