J Med Chem | 山东大学药学院报道具有口服抗AML活性的HDAC11亚型选择性抑制剂的发现

背景：急性髓系白血病（AML）是一种克隆性造血癌症，现有靶向药物存在耐药问题，亟需新的治疗策略。组蛋白去乙酰化酶11（HDAC11）是治疗AML的潜在靶点，但已有抑制剂口服药代动力学性质不佳。研究目的：基于先导化合物A9，通过结构优化开发具有良好口服生物利用度和选择性的新型HDAC11抑制剂，并评估其单独及与IDH1抑制剂艾伏尼布联用的抗AML效果。结论：研究成功发现新型HDAC11亚型选择性抑制剂化合物25，其在体外和体内均表现出显著抗AML活性，包括抑制增殖、诱导凋亡和铁死亡等；与艾伏尼布联用对IDH1野生型AML细胞具有协同作用，且在AML小鼠模型中口服有效，为HDAC11靶向治疗和扩大IDH1抑制剂临床应用提供了概念验证。