Nature | 李响等揭示抗体轻链受体编辑的重要机理

背景：抗体轻链的受体编辑是消除抗体自身免疫原性、防止自身免疫病的关键机制，但其分子机制，特别是二次V(D)J重组过程长期不明。研究目的：哈佛医学院Frederick W. Alt团队旨在阐明生理条件下抗体轻链（Igκ）发生二次V(D)J重组（即受体编辑）的精确分子机理。结论：研究通过建立新型细胞和小鼠模型发现，Igκ的二次重组采用了与抗体重链（IgH）类似的、由染色质环挤压介导的RAG蛋白线性扫描机制，但与IgH存在关键差异（如强RSS的高效性）。更重要的是，研究揭示了Igκ进化出两种不同的长距离重组机制：初次重组依赖Cer/Sis元件的“双环”自由扩散，而二次重组在Cer/Sis缺失后切换为“单环”RAG线性扫描。这一机制切换是受体编辑的核心，为理解基于三维基因组结构的基因调控提供了新范式。