Nat Commun丨逆转DNA损伤与细胞衰老：NIID新机制及ASO治疗突破

本文研究了神经元核内包涵体病（NIID）的发病机制及潜在治疗方法。背景：NIID由NOTCH2NLC基因中异常GGC重复扩增编码的polyG蛋白引起，但具体致病机制不清。研究目的：揭示polyG如何导致神经元功能障碍，并探索靶向治疗策略。结论：研究发现polyG蛋白通过其内在无序区特异性结合核仁磷蛋白NPM1，诱导NPM1从核仁向核质异位，破坏核仁稳态，进而降低染色质结构蛋白CTCF和RAD21表达，导致全基因组三维染色质构象异常（包括A/B区室转换、TAD边界模糊和染色质环减弱），引起DNA双链断裂和细胞衰老。在患者来源的脑类器官中，靶向GGC重复序列的反义寡核苷酸（ASO-GGC）能有效抑制polyG翻译，恢复NPM1和p-γH2AX水平，修复染色质结构，减轻细胞衰老表型。该研究阐明了polyG通过核仁-染色质-衰老轴驱动NIID的分子机制，并为ASO基因治疗提供了概念验证。