华人学者一作，破解抗癌“万能胶”耐药之谜：《Cell》揭示癌细胞如何逃逸RAS靶向治疗

本研究背景在于RAS蛋白作为多种癌症的关键驱动因子，虽曾被视为“不可成药”靶点，但新型三复合物抑制剂（如Daraxonrasib）作为“分子胶”能有效锁定活性RAS并招募CYPA蛋白形成稳定复合物，从而阻断致癌信号，然而临床耐药性问题随之出现。研究目的旨在系统揭示癌细胞对该类药物的获得性耐药分子机制。通过分析40名治疗后复发患者样本并结合基因编辑筛选，研究发现两条并行逃逸路径：约45%患者出现RAS蛋白Y64位点突变（直接改变药物结合界面），以及更多患者呈现RAS的Y71突变或低活性/激酶结构域缺失的BRAF突变（显著增强RAS-RAF结合力以突破封锁）。结论方面，研究针对Y64突变筛选出新型有效抑制剂，并验证了Daraxonrasib联合BRAF抑制剂可克服低活性BRAF突变引发的耐药。该工作首次系统阐明“分子胶”类RAS抑制剂耐药机制，为开发下一代抑制剂及联合治疗策略提供了重要蓝图，有望改善患者临床预后。