Adv Sci | 咖啡因的“父债子偿”！武汉大学徐丹/寇皓揭示父源咖啡因通过表观遗传增加子代抑郁风险的机制

背景：父本环境暴露可通过精子表观遗传调控子代神经发育，但下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴代际调控紊乱的分子机制尚不清楚。咖啡因作为慢性应激源，其父本暴露对子代HPA轴的影响值得探究。研究目的：本研究旨在揭示父本孕前咖啡因暴露（PPCE）如何通过精子表观遗传机制调控子代HPA轴高反应性，并探索潜在干预策略。结论：研究发现，PPCE通过升高父本体皮质酮水平，导致精子中Dlk1-Dio3基因簇的IG-DMR发生低甲基化，该表观遗传标记逃脱胚胎重编程并稳定传递至子代海马，解除母源表达miRNA簇抑制，下调谷氨酰胺酶表达，进而损伤腹侧海马CA1谷氨酸能神经元→梨状皮层GABA能神经元→室旁核CRH神经元这一全新神经环路的突触传递，引发HPA轴高反应性和抑郁样行为。临床数据表明IG-DMR低甲基化与血浆皮质醇升高相关，而父本补充叶酸可预防这些表观遗传异常并恢复子代应激稳态。该研究阐明了HPA轴紊乱的代际遗传机制，并为孕前干预策略提供了理论依据。