Nature Cell Biology丨ATM与核内cGAS拮抗——连接DNA复制稳态与先天免疫的新机制

背景：DNA复制的稳定进行对于维持基因组完整性至关重要。ATM主要参与DNA双链断裂修复，而cGAS作为DNA感受器，可定位于细胞核并与染色质结合，但其核内功能，尤其是对DNA复制的影响，尚待探索。研究目的：杜克大学Lee Zou团队在Nature Cell Biology发表研究，旨在揭示ATM与核内cGAS在DNA复制过程中的拮抗关系，并探讨其连接复制稳态与先天免疫的机制。结论：研究系统阐明，正常情况下，染色质结合的cGAS与ATM互作以维持复制叉稳定推进；ATM缺失导致cGAS积累，引发复制叉减速、新生DNA断裂及复制压力，断裂的DNA片段释放至胞质激活cGAS–STING免疫通路。机制上，ATM（及ATR）通过磷酸化MRE11促进cGAS从染色质移除，该调控失效导致cGAS滞留、复制叉逆转和核酸酶切割，加剧基因组不稳定性并放大免疫信号。此外，在ATM缺失的肿瘤中，高cGAS表达与复制压力增加和更差预后相关，且此类肿瘤对ATR抑制剂更敏感，cGAS是"合成致死"效应的关键因素。该研究提出ATM–ATR–MRE11轴通过限制染色质cGAS保障DNA复制并防止异常免疫激活，为ATM缺失肿瘤的精准治疗提供新思路。