Cell | 吕鹏等揭示HOXA位点反义长链非编码RNA上的遗传变异调控人造血干细胞功能

本文基于对HOXA基因簇的遗传变异与血细胞性状的GWAS分析，鉴定出一个位于反义长链非编码RNA HOTSCRAMBL上的保护性单核苷酸变异rs17437411。研究目的在于揭示该变异如何调控人类造血干细胞（HSC）功能及其对血液肿瘤风险的影响。背景方面，HOXA基因簇对HSC自我更新及白血病发生至关重要，但其调控机制及自然遗传变异的影响尚不明确。结论表明，rs17437411通过改变HOTSCRAMBL的RNA二级结构，削弱剪接因子与HOXA9前体mRNA的相互作用，导致HOXA9剪接效率下降、表达降低，进而减弱HSC自我更新能力、促进分化，并抑制HOXA9驱动的白血病细胞增殖与克隆形成。该发现揭示了一种进化中较晚获得的lncRNA介导的HOX基因剪接调控新机制，并提示rs17437411作为一类兼具轻度降低血细胞计数与降低血液肿瘤风险的保护性自然变异，为血液疾病的预防和干预提供了新靶点。