Sci Immunology丨张连军团队揭示柠康酸维持CD8+ T细胞干性并增强抗肿瘤功能的新机制

本文聚焦于肿瘤微环境中代谢物对T细胞功能的调控作用，特别是柠康酸（Citraconate）这一衣康酸家族成员。研究背景：肿瘤微环境中的代谢应激（如低氧、低葡萄糖）会导致CD8+ T细胞耗竭并丧失干性，而衣康酸已知能抑制T细胞功能。研究目的：揭示柠康酸在CD8+ T细胞中的作用机制及其对肿瘤免疫应答的影响。结论：研究发现，柠康酸在耗竭T细胞中含量降低，但它能通过钙离子/NFAT信号通路下调PDE1A表达，维持cAMP水平，进而抑制ALOX5转录，减少脂质过氧化和铁死亡。这维持了T细胞的干性和线粒体功能，增强了其存活和抗肿瘤能力。体内实验表明，柠康酸预处理可提升CD8+ T细胞及CAR-T细胞的功能，且与PD-L1抗体联合治疗具有协同增效作用。此外，ALOX5和PDE1A可作为预测ICB疗效的生物标志物。该研究为肿瘤免疫治疗提供了新的代谢干预靶点和联合策略。