PNAS丨黄启超/邢金良团队揭示线粒体融合异质性驱动混合型肝癌发生新机制

本文报道了空军军医大学黄启超与邢金良团队在PNAS上发表的研究。背景方面，混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHC）因其同一肿瘤内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种表型而具有高恶性与难治性，其发生机制尚不完全清楚。研究目的旨在探讨线粒体动态变化（尤其是融合受损的异质性）是否驱动cHC中两种肿瘤表型的形成。结论指出，通过在小鼠模型中建立线粒体融合关键基因Mfn1/Mfn2的马赛克敲除，证实线粒体融合受损程度的差异（轻度偏向肝细胞癌样，重度偏向胆管癌样）可驱动双向肿瘤表型转变；该现象在人类样本中也得到验证，且恢复线粒体融合能力可抑制cHC形成。机制上，不同程度的融合受损导致不同水平的氧化应激信号，进而通过HNF4α和HES1等因子调控细胞命运。该研究首次提出“线粒体融合异质性”概念，将线粒体动力学从代谢调控拓展至肿瘤细胞命运决定层面。