Science子刊 | 封面！智能“筛子”锁定抗癌多面手！上海交通大学张雷等团队通过相分离筛选发现老药能抑制新靶点并克服耐药

本文报道了一项基于相分离原理的高通量筛选技术，用于识别靶向YAP-TEAD复合物的抑制剂。研究背景指出，Hippo信号通路在调控细胞增殖和器官功能中至关重要，其下游的YAP-TEAD复合物异常激活与多种癌症发生及耐药性密切相关。研究目的是开发一种新型药物筛选方法，以克服传统TEAD抑制剂效果有限的难题。通过建立基于CEBIT的高通量检测系统，研究者从现有药物库中筛选出一种已获FDA批准的药物——cobimetinib（考比替尼），发现它能有效结合TEAD的脂质口袋并破坏其棕榈酰化修饰，从而抑制YAP-TEAD复合物的活性。结论表明，cobimetinib在多种癌症模型中表现出显著疗效：它能克服对MEK抑制剂和索拉非尼的耐药性，抑制肺癌小鼠模型中YAP过度激活驱动的肿瘤生长，并能增强索拉非尼和仑伐替尼在肝细胞癌治疗中的效果。该研究为靶向YAP-TEAD复合物的癌症治疗提供了一种全新策略，同时证实了以相分离为基础的高通量筛选在药物发现中的巨大潜力。